Padmyst sélection : Bases moléculaires et structurales du vivant - Enjeux scientifiques et médicaux

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ADN, ARN, acides aminés, graisses, huiles, sucres, protéines, vitamines, toxines, oligo-éléments… Ces termes, tout à la fois très familiers et mystérieux, désignent les molécules des organismes vivants. Elles sont les briques élémentaires des systèmes biologiques.

Connaître leurs structures, leurs dynamiques, leurs interactions, leurs assemblages, leurs transformations est essentiel pour comprendre le fonctionnement du vivant, mais aussi pour pouvoir le prédire ou le mimer. Et, si besoin, agir sur lui pour guérir ou utiliser son potentiel à l’échelle industrielle.

Molécules, assemblages moléculaires, circuits métaboliques : comprendre, modéliser, prédire, mimer, modeler

Les recherches menées dans le périmètre de l’institut ont pour objectif de décrire :
- la structure et la dynamique des molécules du vivant, isolées ou associées en complexes ;
- les mécanismes moléculaires de reconnaissance et d’interactions qui mènent à la formation des complexes ;
- les transformations chimiques ou biochimiques de ces molécules ou de ces complexes ;
- leurs fonctions, c’est-à-dire leurs rôles pour le fonctionnement d’une cellule ou d’un organisme, et la manière dont elles sont régulées.

Ces analyses permettent de :

- quantifier, modéliser et prédire les phénomènes biologiques étudiés ;
- moduler les fonctions biologiques, par exemple en modifiant les molécules du vivant, en les mimant et/ou en les assemblant artificiellement.

Ces études sont impliquées dans de nombreux domaines de recherche.

Détermination de la structure en trois dimensions des composants du vivant

Par exemple, la structure d’une protéine ou d’un assemblage de protéines est une donnée essentielle pour concevoir rationnellement des molécules capables de l’empêcher de remplir son rôle. Si la protéine étudiée joue un rôle spécifique dans une pathologie, ce type d’étude peut déboucher sur l’identification de médicaments. Ainsi, la structure atomique du ribosome, une énorme machinerie cellulaire nécessaire à l’expression des gènes, permet de mieux comprendre comment de nombreux antibiotiques agissent sur son fonctionnement et d’imaginer comment les améliorer. À terme, ces travaux permettent de prévenir les mécanismes de résistance qui se développent à grande vitesse, en particulier dans les services de soins intensifs.

Biologie des systèmes et approches d’ensemble

La compréhension d’une fonction biologique donnée repose sur la prise en compte d’un ensemble (aussi appelé réseau) d’interactions et de réactions entre biomolécules qui sont très précisément coordonnées. C’est un des aspects de la "biologie des systèmes ", c’est-à-dire l’intégration d’un ensemble de données pour une analyse quantitative des phénomènes biologiques. On peut ainsi notamment comprendre comment le dérèglement provoqué par une pathologie perturbe la chaîne d’événements en question et proposer de nouvelles approches thérapeutiques.

Molécules mimant le vivant

L’élaboration de molécules mimant celles du vivant, mais modifiées, est très utile dans différents types d’applications telles que des approches d’imagerie "moléculaire", pour mieux voir et comprendre le vivant, ou des tests diagnostiques ou d’imagerie médicale, pour mieux prévenir et traiter les maladies.

Toxicologie et identification des composants nocifs

La caractérisation de la présence de composants nocifs, parfois à l’état de traces et souvent inconnus, dont l’origine est liée aux médicaments ou à notre environnement, ainsi que l’étude de leurs effets biologiques, nécessitent le développement d’approches originales issues de plusieurs disciplines qui constituent la "toxicologie". C’est aujourd’hui une question de société importante. Ce domaine prend un essor spectaculaire, en particulier dans le cadre du Grenelle de l’environnement et des nouvelles directives européennes très exigeantes telles que le règlement REACH (enRegistrement, Evaluation et Autorisation des substances Chimiques), un dispositif de contrôle destiné à mieux gérer les risques environnementaux et sanitaires des substances chimiques.

Déchiffrement des mécanismes énergétiques

L’étude des réactions chimiques impliquées dans des processus biologiques consiste notamment à comprendre les mécanismes de transformation énergétique. Dans le cas de la photosynthèse, c’est-à-dire de la transformation par les plantes de l’énergie lumineuse en énergie chimique, il s’agit de saisir l’efficacité extraordinaire de ce phénomène naturel. Caractériser précisément les molécules biologiques impliquées et les réactions chimiques en jeu pourrait sans doute donner des pistes pour l’élaboration de panneaux solaires plus performants qu’aujourd’hui, mimant les phénomènes naturels, ou pour la fabrication de biocarburants (comme le bio-hydrogène), en domptant les processus du vivant.

Machines moléculaires

La caractérisation des "moteurs" biologiques, c’est-à-dire des protéines qui utilisent de l’énergie (souvent chimique) disponible naturellement pour produire une force mécanique, permet de mieux comprendre différents types de fonctions biologiques, depuis la réplication de l’ADN jusqu’au transport de protéines. Mais c’est aussi une source d’inspiration pour l’élaboration de "machines moléculaires" artificielles. Pour citer un exemple, il est ainsi proposé de réaliser ainsi des "ordinateurs moléculaires" pour le stockage et traitement de l’information au niveau moléculaire.

Diminution des risques industriels et développement durable

Les composants biologiques sont aujourd’hui utilisés pour réaliser l’ensemble des réactions de l’industrie chimique et diminuer d’autant les effets polluants, toxiques et périlleux de l’industrie chimique. C’est le fondement même d’une industrie chimique "verte".

Les trois exemples précédents participent de ce qu’on appelle la "biologie synthétique", c’est-à-dire la réalisation d’un système artificiel avec une fonction donnée, à partir d’éléments biologiques existant naturellement.

Comment étudier les structures et fonctions du vivant ? Une approche multidisciplinaire et intégrée

Ces travaux requièrent des approches combinées, émanant de différentes disciplines, de la biologie, de la chimie, des sciences de l’ingénieur, de l’informatique, de la physique et des mathématiques. Une part de ce champ disciplinaire nécessite donc la mise au point d’instrumentations de pointe pour analyser de manière toujours plus fine et pertinente les briques de base composant le vivant. On peut assimiler ces approches à celles de la mise au point de "lunettes moléculaires" permettant de les voir et les étudier de près, mais aussi, avec un champ plus large, de les intégrer dans la cellule ou dans les fluides biologiques comme le sang, à l’image de ce que ferait un zoom optique.

Les approches biophysiques permettent d'obtenir des "images" du fonctionnement des molécules, depuis le niveau atomique jusqu'à des niveaux plus intégrés comme ceux des machines cellulaires complexes. Les progrès dans les méthodes de détection donnent aujourd’hui aux chercheurs des informations relatives à un édifice moléculaire unique, et non pas à une population, ainsi qu’à ses transitions dynamiques locales.

La modélisation moléculaire entreprend d’unifier les données portant sur les propriétés chimiques, structurales et dynamiques des biomolécules, afin de produire des modèles de leurs fonctions et interactions.

La biochimie permet quant à elle de suivre, de comprendre et d'analyser toutes les transformations qu'assure la cellule : production d'énergie, fabrication de molécules, réparation des lésions, élimination des déchets…

La chimie pour le vivant vise à mimer des molécules ou des réactions biologiques. Elle permet ainsi de fournir des outils pour l’étude de fonctions biologiques ou des médicaments qui contrecarrent une fonction pathologique. Les informations biophysiques et biochimiques sont aussi souvent nécessaires pour comprendre la manière dont les médicaments agissent et pour concevoir ou identifier de nouvelles molécules actives.

Les biomathématiques concernent la modélisation dynamique ou quantitative des systèmes biologiques.

L’approche bio-informatique est enfin une composante indispensable et transversale de ces travaux : elle concerne aussi bien le "mining" (simulation d’une propriété) que la hiérarchisation des analyses réalisées à haut-débit et le traitement ad hoc des innombrables données acquises par des systèmes dédiés de haute technologie.

Padmyst sélection : Technologie pour la santé - Enjeux scientifiques et industriels

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L’institut s’inscrit par sa nature même dans une perspective transdisciplinaire et translationnelle, reliant en amont des chercheurs et ingénieurs de domaines très différents (mathématiques, physique, chimie, biologie, informatique, électronique, nanotechnologie…) et en aval des médecins posant leurs problématiques cliniques, comme des industriels capables de réaliser rapidement les transferts de technologie. Chaque domaine de l’institut possède ces enjeux.

Ce domaine comprend plusieurs champs technologiques : les systèmes de détection, les agents d’imagerie ou de contraste (traceurs), le traitement informatique des signaux et des images, leur intégration dans des multi-modalités.

Les principaux défis sont d’accroître la sensibilité et la définition des images obtenues (résolution spatio-temporelle, nouveaux détecteurs et traceurs, pénétration et sensibilité), d’accélérer l’analyse des données, d’améliorer la reconstruction des images, de diminuer les doses de rayonnements délivrées aux patients pour les examens irradiants.

Médicaments

Les enjeux consistent à améliorer l’efficacité du criblage (criblage haut-débit et criblage haut-contenu), évaluer de manière précoce la toxicité et la biodisponibilité des candidats médicaments, mettre au point des outils d’analyse pharmaco-cinétique et pharmaco-dynamique, développer les technologies de vectorisation et d’administration des molécules-candidates sur leur cible tissulaire, simplifier et accélérer le temps de développement des médicaments sur un mode translationnel, optimiser le suivi thérapeutique.

Biotechnologies, bio-ingénierie

Un des objectifs majeurs est le développement de tests de diagnostic précoce, in vitro comme in vivo, spécifiques et reproductibles pour des pathologies nouvelles ou dont le diagnostic est aujourd’hui tardif. La biocompatibilité et l’implantabilité des solutions mico- et nanotechnologiques, la portabilité et la télé-communication des données constituent également des enjeux clés.

Chirurgie et techniques interventionnelles

Les principales avancées pourront notamment cibler la fiabilité, la biocompatibilité et les performances de ces technologies, la miniaturisation et la robotisation des outils interventionnels, le contrôle permanent et parallèle des paramètres physiologiques du malade, les technologies logicielles de création d’images virtuelles réalistes des sites d’intervention, la télé-opérabilité et, le cas échéant, l’accroissement de l’autonomie énergétique.

Dans ces thématiques de recherche, les projets ont une durée variant de 3 à 12 ans. Ils se déroulent généralement en quatre phases : émergence du concept en laboratoire de recherche, preuve du concept technologique (faisabilité expérimentale), preuve du concept industriel (reproductibilité et réalisation à grande échelle), valorisation des applications envisagées. L’institut a aussi pour rôle d’aider les chercheurs dans les trois dernières étapes, en collaboration avec les agences de valorisation et transfert des organismes publics de recherche. Un trop grand nombre de projets prometteurs sont abandonnés parce que le temps, les moyens ou la méthode manquent aux chercheurs pour établir les preuves du concept technologique et industriel.

Padmyst sélection : Technologie pour la santé - Enjeux médicaux

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La santé est au cœur des préoccupations des Français, qui souhaitent une meilleure prévention et prise en charge des pathologies. En pratique, cela nécessite d'identifier les facteurs de risques associés aux maladies, d'établir un diagnostic le plus précoce possible dans des conditions minimalement invasives, d'améliorer l'efficacité des traitements en ayant comme priorité le confort des malades, de suppléer aux pertes fonctionnelles, de retarder les effets du vieillissement en compensant les altérations des fonctions physiologiques, de façon à conjuguer longévité et bien-être.

La connaissance de la physiologie et des pathologies humaines repose sur les avancées de la recherche fondamentale. Cependant, des approches technologiques nouvelles peuvent contribuer de façon significative aux progrès médicaux. Il suffit de songer à l’importance de la microscopie aux XVIIIe et XIXe siècles, ou de la radiologie au XXe siècle.

Le plus souvent, ces avancées résultent aujourd’hui d'une collaboration étroite entre les chercheurs et ingénieurs possédant une compétence technologique (parfois très éloignée du domaine médical), les biologistes et les médecins.

Les technologies pour la santé apportent donc une contribution décisive à la recherche comme à la clinique. Elles concernent aussi bien toutes les étapes de l’accompagnement du malade, depuis le suivi informatique de son dossier médical jusqu’à l’administration des traitements innovants les mieux adaptés à son profil personnel.

Ces technologies pour la santé se répartissent en quatre domaines principaux :

Imagerie

Il s’agit de l’ensemble des technologies d’imagerie anatomique et fonctionnelle, cellulaire et moléculaire, in vitro comme in vivo. L’imagerie concerne bien sûr des techniques familières des patients, comme les échographies, les endoscopies ou les examens IRM. Mais en amont, elle permet d’étudier le comportement normal et pathologique du vivant à sa plus petite échelle, celle des gènes, des protéines ou des cellules.

Médicaments

L’émergence de nouveaux médicaments est la résultante d’un processus long et coûteux, commençant par le criblage de milliers de molécules-candidates sur des cibles définies par la recherche fondamentale, s’achevant par l’éventuelle réussite des essais cliniques et la mise sur le marché. Les technologies pour la santé ont ici pour enjeu d’optimiser ces étapes afin d’accélérer la mise à disposition des médicaments pour chaque pathologie.

Biotechnologies, bio-ingénierie

Ce domaine concerne toutes les technologies de diagnostic et d’analyse in vitro, leur implantation dans le vivant, ainsi que les biomatériaux liés à la médecine régénérative et la bio-production. Notre XXIe siècle s’ouvre ainsi sur des perspectives fascinantes de régénération de tissus ayant souffert de lésion ou ayant perdu leur fonctionnalité avec le vieillissement.

Chirurgie et techniques interventionnelles

Les technologies chirurgicales incluent la télé-opération, la chirurgie assistée par l'image, les matériaux et appareillages associés, les dispositifs implantables de suppléance fonctionnelle et les prothèses. La radiothérapie fait aussi partie de ce domaine foisonnant. L’enjeu pour le patient est de minimiser ses risques de complication et de réduire le temps d’intervention comme d’hospitalisation. Les applications sont déjà très diverses, qu’il s’agisse de rendre une tumeur fluorescente ou de produire une carte cérébrale détaillée afin d’aider le geste du chirurgien, de mettre au point des bras mécaniques d’intervention chirurgicale pilotés par ordinateur, de créer des dispositifs techniques de traitement des pathologies et d’accompagnement des malades (pompes à insuline, pacemakers, prothèses sensorielles, environnement intelligent à domicile, etc.).

Padmyst sélection : Santé publique - Enjeux scientifiques

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L’une des vocations de la recherche en santé publique est d’apporter aux décideurs et acteurs du système de santé (ministère de la santé, autorités de santé, gestionnaires du système de soin, régimes d’assurance-maladie, professionnels, associations de malades,…) tous les éléments factuels et théoriques de nature à faciliter leurs choix.

Cela nécessite la mise en œuvre de travaux de recherche de diverses natures permettant d’analyser les déterminants de la santé, à travers trois niveaux d’analyse :

- les dimensions individuelles (influence des caractéristiques personnelles généralement inscrites dans le substrat biologique et des comportements des individus sur leur santé) ;
- les dimensions environnementales (influence des produits industriels rares ou de consommation courante, des produits alimentaires, de la pollution, des médicaments, etc.) ;
- les dimensions organisationnelles et institutionnelles (relevant directement du système de soin lui-même, de ses choix stratégiques et de son usage par la population).

Certaines de ces analyses nécessitent la mise en œuvre d’études portant sur une population nombreuse (statistiquement représentative de ce que l’on veut analyser), appelées études de cohorte. À titre d’exemple, la cohorte ELFE, représentative au plan national, rassemblera 20 000 enfants nés en 2010 qui seront suivis de la naissance à l’âge adulte, dans une approche pluridisciplinaire. Elle constituera donc à terme une source irremplaçable de données permettant de comprendre le développement de l’enfant dans son milieu, avec le souci d’étudier les différents facteurs en interaction tout au long du parcours jusqu’à l’âge adulte (facteurs biologiques, familiaux, sociaux, environnementaux, scolaires, comportementaux, sanitaires, nutritionnels) et de comprendre l’impact des situations traversées durant l’enfance sur la santé, le développement physique, psychologique, social et professionnel des personnes.

On conçoit aisément toute l’importance des enquêtes épidémiologiques et des analyses de santé publique de ce type. Sans elles, nous serions privés de l’information essentielle à nos choix de vie et de société, une information d’autant plus indispensable que nous évoluons dans un environnement complexe en mutation rapide. Il a, par exemple, fallu attendre 1956 pour que soit mis au jour pour la première fois le lien statistique entre tabagisme et cancer du poumon grâce à un protocole d’enquête épidémiologique portant sur un très grand nombre de sujets, alors que la consommation de tabac avait commencé quelques siècles plus tôt en Europe ! Les citoyens expriment aujourd’hui une préoccupation forte pour leur santé, pour la compréhension de tous ses déterminants et pour l’efficacité des choix publics en ce domaine.

Quelle stratégie scientifique privilégier ?

L’analyse du potentiel de recherche conduite ces derniers mois par l’institut Santé publique met en relief un certain nombre d’atouts de la recherche clinique et en santé publique françaises : pluridisciplinarité en développement dans beaucoup d’équipes, proximité de l’interface entre production des connaissances et intervention qui place la recherche clinique et la recherche en santé publique au cœur des décisions cliniques et de l’élaboration des politiques de santé, réelles qualités d’expertise présentes dans les équipes.

En contrepoint, l’analyse souligne également des faiblesses aujourd’hui bien identifiées car elles sont vécues au quotidien par l’ensemble des chercheurs du champ mais aussi par les utilisateurs de la recherche en santé publique : le relatif émiettement des forces qui nuit à la visibilité nationale et internationale des recherches mais aussi à la capacité de mobilisation des équipes sur des risques sanitaires émergents, des interactions encore insuffisantes entre approches fondamentales, cliniques, en sciences humaines et sociales et en santé publique nécessaires pourtant à une compréhension intégrée des différents facteurs qui interviennent dans l’état de santé de la population.

C’est en regard de ces constats que l’institut Santé publique a placé comme première priorité de son action le soutien au développement de ce que l’on appelle aujourd’hui "les grandes infrastructures de recherche" dans le champ de la clinique et de la recherche en santé publique. Il s’agit concrètement de grands dispositifs d’études observationnelles comme la cohorte ELFE déjà citée et qui sont l’équivalent - en recherche clinique et en santé publique - de ce que sont les grands télescopes en astronomie, à savoir : des observatoires de longue durée de l’évolution de la santé d’une population donnée avec le recueil de tous les facteurs susceptibles d’expliquer cette évolution. Ces infrastructures constituent une puissante incitation au regroupement des équipes de recherche autour d’elles. En effet, elles génèrent une très grande quantité de données de qualité qui appellent des analyses variées et approfondies qu’un seul groupe de recherche ne peut mener à bien. Elles représentent également une incitation au développement d’approches interdisciplinaires, notamment entre fondamentalistes, cliniciens, épidémiologistes et équipes en sciences humaines et sociales compte tenu du caractère multidimensionnel des données collectées au fil du temps.

Sur le plan thématique, l’institut Santé publique souhaite faciliter le développement de recherches dans des domaines où les connaissances doivent être augmentées et élargies en regard des enjeux sanitaires sous-jacents. C’est le cas des relations entre la santé et l’environnement en lien avec la multiplication des produits industriels dans notre environnement quotidien et de la dégradation globale de nos écosystèmes. C’est le cas également du champ du handicap et des incapacités dont l’importance ne peut que croître avec le vieillissement de la population et l’accroissement des maladies chroniques génératrices de handicaps divers.

Par ailleurs, il n’existe pas suffisamment de recherches réalisées en France sur le fonctionnement et la gestion du système de santé, les politiques publiques, sans oublier le domaine de la prévention par comparaison avec l’état de l’art à l’étranger. L’institut Santé publique a donc la responsabilité de stimuler le développement de travaux de recherche dans ces différents domaines en veillant à favoriser des approches interdisciplinaires des sujets abordés.

Fonctionnement du système de santé

Ce domaine de recherche (baptisé Health Services Research dans les pays anglo-saxons) met en relation le fonctionnement des services de santé et la production de santé.Il concerne les besoins, la demande et l’offre sanitaire, ainsi que les structures, les acteurs, les procédures et l’évaluation du système de santé, dans les domaines de la prévention, du diagnostic et de la prise en charge des pathologies.

Au niveau global, cet axe de recherche concerne l’organisation du système de santé et la définition de la stratégie (politiques de santé, programmes, conditions d’élaboration et de mise en œuvre, etc.). Au niveau local, il s’agit de comprendre les modes d’organisation du système de santé et d’accès pour les usagers, les modalités d’arbitrage, la question du comportement des acteurs. L’un des objectifs de ce courant de recherche est d’apporter des éléments d’appréciation utiles aux responsables de la planification sanitaire dans l’allocation des ressources.

Politiques publiques et santé

L’ensemble des politiques publiques, même si elles ne concernent pas directement les thématiques sanitaires, peuvent avoir des effets directs ou indirects sur la santé. On doit donc s’interroger sur la façon dont les politiques publiques, les modes d’organisation sociale et les institutions qui en découlent sont susceptibles d’avoir un impact (positif ou négatif) sur les populations. On peut également, à partir de connaissances sur l’état de santé de la population, s’interroger sur la façon dont les politiques publiques existantes sont adéquates ou non.

Prévention et politiques de prévention

Compte tenu du niveau encore élevé de la mortalité prématurée évitable en France (décès avant 65 ans), l’institut Santé publique souhaite favoriser des recherches cliniques et en santé publique dans deux domaines où les risques pour la santé sont étroitement reliés à des comportements individuels et collectifs : le domaine de la prévention des conduites d’abus et de dépendance aux drogues (tabac, alcool, cannabis principalement) ; celui de la nutrition et de l’éducation nutritionnelle en regard de l’augmentation continue de la prévalence du surpoids et de l’obésité dans la population française et de ses conséquences prévisibles sur la morbidité et la mortalité.

Padmyst sélection : Santé publique - Enjeux sanitaires et sociaux

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La France se place en quatrième position pour l’espérance de vie à la naissance (78 ans en moyenne) et en première position pour l’espérance de vie à 65 ans (16 ans pour les hommes, 20 ans pour les femmes). La France a le taux le plus faible de mortalité cardiovasculaire. La mortalité est également très faible en dessous de 15 ans, et la mortalité infantile en particulier a été diminuée de moitié au cours des sept dernières années.

Sur le long terme, des tendances positives sont observées : déclin régulier de la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires, aux chutes chez les personnes âgées, au sida (grâce aux trithérapies), au syndrome de mort subite du nourrisson. La qualité de vie des personnes les plus âgées a été améliorée par la généralisation de certaines interventions, comme la chirurgie de la cataracte ou la pose de prothèses auditives. Ces progrès ne sont pas étrangers au fait qu’un effort financier significatif est consenti pour la santé (10 % du PNB).

À côté de ces résultats positifs, des faiblesses évidentes apparaissent dans notre situation sanitaire. Ainsi, le nombre de décès prématurés évitables (avant 65 ans) est élevé par rapport à nos voisins, en lien notamment avec les niveaux de consommations de tabac et d’alcool dans la population générale. Cette mortalité prématurée diminue l’espérance de vie globale et repose la question de l’insuffisance de prévention primaire dans notre pays. Malgré des choix sociaux et politiques orientés sur l’égal accès aux soins, les inégalités de santé au sein de la population sont encore manifestes entre sexes, régions et professions. Ainsi, l’espérance de vie des femmes (82,7 ans) reste plus élevée que celle des hommes (75,2 ans), bien que l’on observe un rapprochement tendanciel. Les inégalités socio-économiques sont importantes : à 35 ans, un ouvrier non qualifié a trente-huit ans d’espérance de vie en moyenne contre quarante-quatre ans pour un cadre. Les disparités régionales sont également prononcées, puisqu’un habitant de la région Midi-Pyrénées a une espérance de vie de 76 ans contre 71 ans pour un habitant du Nord-Pas-de-Calais.

Ces phénomènes s’expliquent par divers facteurs, au nombre desquels on compte certaines orientations de la politique de la santé publique. Depuis la Seconde Guerre mondiale, le soin est considéré comme le pilier quasi exclusif de notre système de santé. Or, il apparaît que les démarches de prévention - représentant seulement 7 % de nos dépenses de santé - pourraient jouer un rôle fondamental pour améliorer nos indicateurs de santé, à côté des démarches classiques de soin. D’ailleurs, les inégalités de santé que l’on observe reposent plus sur des inégalités d’accès à la prévention que sur des inégalités d’accès aux soins.

Padmyst sélection : Immunologie, Hématologie, Pneumologie - Enjeux scientifiques

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Grandes orientations et priorités scientifiques issues de l’état de l’art, des défis scientifiques identifiés et des impératifs sociétaux

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• Les recherches sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent l’auto-renouvellement et/ou la détermination des cellules souches somatiques, germinales et embryonnaires chez un être vivant,

• Les recherches sur les réseaux cellulaires, génétiques, protéiques, enzymatiques et/ou métaboliques qui régulent l’homéostasie des différents systèmes biologiques relevant de l’IHP; les mises en marche et arrêts des réponses cellulaires et/ou organiques face à une agression,

• Le vieillissement cellulaire et organique et les pathologies associées à ce vieillissement ; le rôle des modifications génétiques ou épigénétiques liées au vieillissement et entraînant des pertes de fonctions ou et/ou des fonctions anormales des systèmes biologiques relevant de l’IHP,

• L’étude des interactions moléculaires et cellulaires entre les différents systèmes biologiques constituant un organisme vivant. Cette recherche ne sera pas limitée aux systèmes relevant de l’IHP, les recherches sur les interactions entre le système nerveux et les systèmes immunitaire, hématopoïétique, respiratoire et aussi la peau seront incitées,

• Les études des gènes et des facteurs épigénétiques modificateurs des maladies monogéniques,

• Parmi les maladies multifactorielles, une priorité sera donnée aux recherches sur la thrombose, les pathologies inflammatoires et auto-immunes et les maladies respiratoires, qui sont parmi les premières causes de morbidité/mortalité au monde,

• Le développement de modèles animaux pour l’étude des conséquences des traitements au long cours utilisant les nouvelles molécules thérapeutiques,

• L’identification et la détermination des fonctions de biomarqueurs de maladies, d’immunocompétence ou de toxicité iatrogène.

• Les recherches pouvant amener une thérapie génique in vivo,

• La compréhension et l’efficacité des immunothérapies existantes pour le cancer et les pathologies liées au dysfonctionnement du système immunitaire,

• Le développement de stratégies de vaccination préventive adaptées à l’état du système immunitaire et l’obtention d’une immunité efficace et durable. L'évaluation de l'impact, à moyen et long terme, des stratégies de vaccination sur le système immunitaire,

• Les recherches sur les modèles animaux non murins, celles-ci allant de l’utilisation des primates non humains à l’utilisation des modèles animaux simples comme le poisson Zèbre,

• Réussir le transfert de concepts innovants vers la clinique et la mise en œuvre d’essais précoces de thérapie cellulaire.

Enjeux spécifiques pour le développement de la recherche de chaque domaine de l’IHP

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Immunologie

• Approfondir l’analyse les différentes étapes de la réponse immunitaire : les réponses innées et adaptatives ; les localisations de la réponse immunitaire ; l’apprêtement des antigènes par les cellules présentatrices ; les types de réponses effectrices (cellulaire et humorale) et leurs régulations ; les interactions entre immunité innée et adaptative dans l’inflammation.

• Étudier la régulation spatio-temporelle des différentes étapes de ces réponses immunes efficaces, grâce à l’imagerie moléculaire et cellulaire et à des modèles antigéniques pouvant être étudiés in vivo.

• Développer une approche des mécanismes de tolérance qui intégrerait la dimension de l’organisme dans son entier, pour comprendre la genèse des maladies auto-immunes et identifier des cibles potentielles pour des essais thérapeutiques.

• Comprendre les mécanismes déviant de la réponse immunitaire à l’origine des maladies allergiques et auto-immunes, et trouver comment manipuler le système immunitaire pour corriger ou réprimer ses réponses erronées.
  

• Étendre aux maladies complexes et multifactorielles les bases acquises sur certaines maladies rares, en intégrant les modifications épigénétiques.

Hématologie

• Développer une recherche intégrée autour des cellules souches hématopoïétiques pour comprendre : l’auto-renouvellement cellulaire ; la potentialité de détermination et différenciation vers les différentes lignées cellulaires ; la sénescence (vieillissement biologique) ; la circulation cellulaire.
  

• Comprendre et modéliser les fonctions effectrices des cellules hématopoïétiques matures.

• Caractériser les maladies monogéniques ou multigéniques du système hématopoïétique.

• Favoriser en amont les intégrations multidisciplinaires avec différentes disciplines scientifiques et en aval la recherche clinique et de transfert avec l’hôpital.

Hémostase

• Poursuivre l'étude moléculaire approfondie des mécanismes de la formation du caillot et de sa régulation.

• Insister sur les fonctions effectives des plaquettes et sur leurs dysfonctions (thrombopathies rares) afin de parvenir à de nouveaux progrès thérapeutiques.

• Développer une approche intégrant les acteurs de l'hémostase dans leur environnement : interrelations avec la niche biologique qu’est le vaisseau par l’étude : des vaisseaux et en particulier l’endothélium ; du lien avec les processus associés (inflammation, réparation et défense immunitaires).

• Étendre les études de génétique et d'épigénétique afin d'identifier des gènes de susceptibilité et l’influence des interactions avec l'environnement.

• Se doter de modèles animaux et d’une imagerie in vivo spécifiques à l’étude de l’hémostase et de la thrombose.

Pneumologie

• Caractériser les processus régulant l’interaction entre système immunitaire pulmonaire et environnement.

• Identifier les gènes de susceptibilité aux maladies bronchiques (asthme, BPCO) et vasculaire pulmonaire.

• Valider des biomarqueurs indiquant la sévérité de la charge pathologique et la qualité de la réponse aux traitements.

• Etablir des protocoles de biothérapies ciblées.

Dermatologie

• Privilégier la recherche fondamentale en biologie cellulaire : caractérisation des cellules souches ; études des différents composants cellulaires du tissu cutané (kératinocyte, mélanocyte, mastocyte, …) et de ses annexes.

• Approfondir la connaissance des processus physiologiques responsables du renouvellement cutané et du vieillissement biologique ; améliorer les techniques de culture de kératinocytes et de production de « peaux équivalentes » pour le traitement des plaies par thérapie cellulaire.

• Approfondir les connaissances sur les pathologies génétiques de la peau.

• Développer des essais cliniques multicentriques d’immunothérapie et/ou immuno-modulation dans le psoriasis et la dermatite atopique.

• Evaluer la qualité de vie dans les maladies cutanées chroniques, mesurer l’impact des nouvelles thérapies.

• Développer les outils nécessaires à une imagerie spécifique de la peau.

Padmyst sélection : Immunologie, Hématologie, Pneumologie - Enjeux médicaux

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Tout le monde connaît l’importance des cellules sanguines dans le développement et l’équilibre de l’organisme, sa résistance aux maladies et son vieillissement sain. L’hématologie et l’immunologie sont des disciplines dans lesquelles ont brillé des figures célèbres et populaires dans notre pays, comme le médecin Jean Bernard, qui a mis au point des protocoles de traitement de la leucémie ou le médecin Jean Dausset (Prix Nobel, 1980), qui a mis à jour et a modélisé le complexe majeur d’histocompatibilité.

L’hématologie et l’immunologie ont donné lieu ces dernières années à de grandes avancées en recherche fondamentale et clinique, qui ont permis l’émergence de biothérapies innovantes. Les greffes de cellules souches hématopoïétiques, menées depuis la fin des années 1990, luttent contre les leucémies aiguës, les myélomes, les lymphomes et certaines tumeurs solides (cancer du sein, neuroblastome). Dans le domaine des troubles du système immunitaire, plus de 120 gènes concernant 150 types de pathologies immunes primitives ont été identifiés. La mise au point du premier inhibiteur spécifique de certaines tyrosine-kinases a permis des avancées dans la thérapie des leucémies myéloïdes chroniques, ouvrant des perspectives plus larges sur le traitement de différents cancers. Enfin, les premiers essais de thérapie génique à rétrovirus ont été menés sur les enfants souffrant d’immunodéficience combinée sévère (DICS, la maladie dite des « bébés-bulle »). D’autres essais de thérapies géniques ciblant des maladies fréquentes comme les ß-thalassémies (une anémie héréditaire due à une déficience dans la synthèse de l’hémoglobine), sont en cours.

Les autres spécialités couvertes par l’IHP, comme la pneumologie et la dermatologie, représentent également de grands enjeux de santé publique. Les maladies respiratoires (asthme, bronco-pneumopathies chroniques obstructives BPCO, fibroses pulmonaires) touchent des millions de personnes en France et leur incidence augmente. La seule BPCO représente déjà la troisième cause de mortalité en Europe, la sixième dans le monde.

La prévalence des allergies a pour sa part doublé ces vingt dernières années et plus du quart de la population européenne présente une sensibilité à un ou plusieurs allergènes : Nous connaissons tous une personne allergique dans notre entourage. Ce domaine de recherche a valu à la France deux Prix Nobel dans le passé (Charles Richet en 1913 pour la découverte de l’anaphylaxie et Daniel Bovet en 1957 pour la mise au point du premier antihistaminique) et il est reconnu comme problème majeur de santé publique par l’OMS, qui le classe au quatrième rang des maladies nécessitant une priorité de développement pour les moyens de santé publique.

Le dermatologue est en première ligne pour la prise en charge des maladies allergiques : dermatite atopique, eczéma de contact, dermatoses professionnelles, photo-allergies, urticaires et accidents cutanés dus à l’administration par voie générale d’un médicament (toxidermies). De même, il assure la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques (psoriasis, dermatite atopique, pelade…), qui s’avère longue et souvent difficile dans les formes sévères. C’est le cas pour le psoriasis, qui touche entre deux et trois millions de personnes en France et est associé à une altération importante de la qualité de vie, entraînant souvent un handicap social grave. Le retentissement de cette dermatose sur la qualité de vie est aussi important que celui provoqué par l'asthme, par le diabète ou les maladies ischémiques cardiaques chroniques. Le coût social du psoriasis est ainsi considérable.

Le vieillissement de la population s’accompagne d’une fréquence accrue des plaies chroniques d’origine vasculaire des membres inférieurs. Leur prise en charge est complexe et doit être multidisciplinaire, idéalement dans le cadre de réseaux de soins animés par des dermatologues spécialisés dans le domaine de la cicatrisation.

L'hémostase représente également un défi important pour la recherche et la santé publique. La prévalence des maladies thrombotiques est élevée, la thrombose artérielle (maladies ischémiques) et veineuse (maladie thrombo-embolique) étant la première cause de mortalité au monde. L'identification des principaux récepteurs plaquettaires à laquelle la recherche française a largement contribué et la mise au point d'inhibiteurs spécifiques ont grandement amélioré la thérapie et le pronostic des thromboses artérielles. La prévalence des maladies hémorragiques constitutionnelles est limitée, mais leur impact social et économique est important, comme dans le cas de l'hémophilie. La recherche de thérapies de substitutions géniques ciblées est en cours.

Lire "Le système HLA perd son découvreur" (Inserm actualités, 15 juin 2009)

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Les aspects transversaux de la physiologie et de la pathologie sont un enjeu majeur de l’institut. Cela est d’autant plus vrai que les différentes maladies concernées procèdent de mécanismes souvent largement communs. Il s’agit souvent de maladies survenant sur un terrain génétique de prédisposition mais en étroite interaction avec l’environnement et ses bouleversements parfois brutaux. On en connaît souvent mal les mécanismes de déclenchement en raison :

- d’une connaissance encore très insuffisante du polymorphisme génétique impliqué dans leur étiologie, des gènes et protéines fonctionnellement exprimés dans les tissus concernés et de leur interaction avec le milieu ;
- d’une modélisation incomplète des mécanismes physiopathologiques menant à l’initiation puis à la progression de la maladie dans les tissus.

La conséquence en est souvent l’inadéquation des traitements disponibles, rarement adaptés à l’origine de ces maladies fréquentes. Une connaissance des mécanismes des maladies est également susceptible de conduire à la définition de nouveaux biomarqueurs dont on peut espérer qu’ils améliorent le diagnostic, le pronostic et le choix du traitement dans ces maladies.

Plusieurs axes de progrès se dessinent donc. La génomique et la protéomique sont un enjeu majeur pour une meilleure compréhension du fonctionnement normal des tissus et de leurs interactions avec l’environnement. Il s’agit ici de développer la génomique fonctionnelle, de caractériser les tissus dans lesquels les nouveaux gènes découverts sont exprimés, mais aussi d’utiliser la génomique et la protéomique comparatives pour comprendre le développement des tissus (du gène à l’organe), les mécanismes de vieillissement, les voies de signalisation qui assurent le fonctionnement des tissus. L’épigénétique et la métagénomique sont de nouveaux domaines dont on imagine qu’ils seront moteurs dans l’étude des interactions gènes-environnement. Les pathologies couvertes par l’institut étant généralement multifactorielles, on doit ainsi intégrer dans des modèles pertinents les trois niveaux de leur déclenchement et de leur progression : prédisposition génétique (ce sont des maladies multigéniques impliquant des gènes normaux mais qui ne sont pas exactement les mêmes chez différents individus), circuit cellulaire impliqué par chaque gène identifié, facteurs environnementaux. Un travail sur des cohortes ciblées doit permettre d’analyser les phénotypes cliniques des différentes maladies et de rechercher les causes de leur fréquente variabilité.

Un enjeu majeur dans ces maladies est la mise en place d’une thérapie appropriée. Les traitements actuellement disponibles restent souvent insatisfaisants, pour des raisons diverses. Certains sont uniquement palliatifs ou symptomatiques (substituts hormonaux pour les maladies endocrines, dialyse en phase finale des pathologies rénales, transplantation d’organe, etc.). D’autres sont non spécifiques et induisent des effets secondaires (traitements immunosuppresseurs dans les maladies inflammatoires ou auto-immunes). On manque pareillement de thérapies pour effacer les séquelles des ischémies sur les organes concernés. Des pistes se dessinent pourtant pour améliorer et individualiser les traitements : molécules ciblant spécifiquement les voies inflammatoires, mise au point et injection d’anticorps monoclonaux, biothérapies cellulaires visant à produire des tissus et des organes à partir des cellules souches du patient... Mais ces biothérapies demeurent aujourd’hui du domaine de la recherche, rarement déjà de l’investigation clinique. Les progrès dans la connaissance des facteurs de risque autorisent également le développement d’une médecine prédictive individualisée et le meilleur ciblage des messages de prévention adressés à la population.

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Les maladies cardiovasculaires, métaboliques et nutritionnelles, dont la fréquence est grande et les complications dévastatrices, représentent un enjeu majeur de santé publique. Les diabètes, l’hyperlipidémie, l’obésité, l’insuffisance rénale, l’athérosclérose mènent à des pathologies cardiovasculaires qui sont, à égalité avec le cancer, la principale cause de mortalité dans les sociétés industrialisées.

La maladie coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux et l’insuffisance cardiaque chronique rassemblent 75 % des pathologies cardiovasculaires et sont responsables à eux seuls de 29 % des décès annuels. Les maladies cardiovasculaires sont un enjeu majeur de santé publique. La prévalence des diabètes et de l’intolérance au glucose s’établit aujourd’hui respectivement à 6,2 % et 5,6 % en France, touchant ainsi près de 4 millions de personnes.

Cette prévalence suit une pente régulièrement croissante, galopante dans certains pays, parallèle à celle de l’obésité, qui touche plus de 12 % de la population adulte, mais aussi les population d’enfants et d’adolescents. Les hyperlipidémies, l’obésité, le diabète sont à l’origine de complications graves : troubles de la vision et cécité, accidents vasculaires et infarctus, neuropathies, amputations, maladies rénales.

Ces pathologies qui constituent autant de facteurs de risque cardiovasculaires sont d’autant plus sévères quant à leur impact médical qu’elles sont souvent associées chez un même sujet. On a même parlé de véritable syndrome métabolique chez des sujets qui présentent une obésité viscérale (abdominale), une dyslipidémie (taux élevé de triglycérides et/ou un faible taux de HDL-cholestérol), une hypertension artérielle, un diabète, des anomalies de la coagulation, des anomalies du rein (microalbuminurie). S’associent souvent aussi des complications non vasculaires comme les stéatoses hépatiques, qui conduisent à des cirrhoses ou l’arthrose en général, dont l’obésité est à elle seule un facteur aggravant considérable. Les populations touchées sont très diverses. Plusieurs études épidémiologiques suggèrent en particulier que les personnes d’ascendance non européennes sont plus exposées au risque.

De façon paradoxale, nos sociétés sont également confrontées au problème de la malnutrition. On estime que les carences nutritionnelles provoquent encore la mort annuelle de 3 millions d’enfants chaque année, essentiellement dans les pays en développement. Mais la dénutrition concerne aussi 40 % des patients souffrant de maladies chroniques, 30 à 50 % des patients hospitalisés (toutes pathologies confondues), aggravant la morbidité comme la mortalité des sujets. Le vieillissement normal s’accompagne aussi d’un dérèglement fréquent de la prise alimentaire menant à diverses carences.

Les pathologies des os et des articulations sont également un objet de préoccupation des Français, en raison notamment du vieillissement de la population. Elles représentent à elles seules la moitié des pathologies chroniques après 65 ans et sont une cause importante d’invalidité (l’arthrose est le deuxième facteur de handicap chez l’homme, le quatrième chez la femme). Chez les plus de 50 ans, une femme sur quatre et un homme sur huit seront concernés par l’ostéoporose au cours de leur existence.

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Déchiffrement du microbiome humain

Il concerne l’ensemble des gènes des espèces bactériennes vivant en symbiose avec l’homme dans son tube digestif, mais aussi à la surface cutanée ou dans les orifices naturels. Ce métagénome (ensemble des gènes d’une niche écologique donnée) renvoie à un univers pratiquement inconnu, d’une complexité considérable et d’une dimension sans doute 100 fois supérieure à celle du génome humain. Ces communautés microbiennes, dynamiques et complexes, influencent profondément physiologie, nutrition, immunité et développement, et leurs perturbations sont un facteur significatif dans bien des maladies.

Émergence, ré-émergence et gestion des risques sanitaires

L’analyse des microbes émergents et la meilleure individualisation des pathogènes potentiels forment un enjeu important. La réactivité est essentielle pour définir rapidement les techniques de diagnostic moléculaire et/ou sérologique, compte tenu du retentissement économique et médical sur les populations. Les préoccupations de sécurité sanitaire (veille) ne doivent pas faire mésestimer les immenses besoins de recherche sur le long terme (politique vaccinale, résistance aux antibiotiques, infection à VIH et aux virus des hépatites, tuberculose multirésistante, infections nosocomiales).

Infections virales chroniques (VIH et hépatites)

La France se situe au deuxième rang mondial dans la production scientifique concernant le VIH et les hépatites. Parmi les thèmes à développer, on peut citer : l’observance des traitements et la qualité de vie des patients sous traitement au long cours ; l’évaluation des nouveaux traitements VIH ou VHC / VHB prenant en compte les effets secondaires et la qualité de vie ; l’analyse des stratégies de dépistage du VIH et des virus des hépatites chroniques ; la recherche sur de nouvelles stratégies de prévention ; la contribution à la mise au point de nouveaux outils vaccinaux ; la compréhension du réservoir viral et de la régulation virale par le système immunitaire, des mécanismes de latence virale (pré-intégration et régulation post-transcriptionnelle) ; la modélisation des récepteurs cellulaires impliqués dans l’entrée du VHC ; la recherche opérationnelle avec les pays du Sud.

Multirésistance aux anti-infectieux

La capacité des microbes à résister aux agents anti-infectieux (antibiotiques, antituberculeux, antiviraux, antimycotiques, antiparasitaires) constitue un des phénomènes majeurs de la fin du XXe siècle. Les enjeux de recherche concernent la compréhension de l’émergence et des mécanismes biologiques de la résistance ainsi que l’innovation diagnostique, thérapeutique (nouveaux anti-infectieux) ou prophylactique (vaccins). Parmi les thématiques de pointe, on compte les mécanismes moléculaires d’acquisition de résistances et la virulence des souches résistantes, tant bactériennes que virales, la compréhension des dynamiques de diffusion des pathogènes résistants, l’anticipation à court terme de leur dynamique d’émergence et diffusion dans le système de soin.

Les infections liées aux soins

Le champ de recherche sur les infections nosocomiales rejoint partiellement celui de la résistance aux anti-infectieux. Doivent aujourd’hui être considérés comme des priorités le suivi de la morbidité et de la mortalité ainsi que la performance des systèmes de surveillance ; l’évaluation des différentes stratégies de maîtrise, notamment de l’impact des techniques de diagnostic rapides ; l’évaluation des stratégies de prévention (vaccination du personnel, exclusion des soignants malades, efficacité, acceptabilité de l’utilisation des masques) pour les infections respiratoires et entériques.

Vaccination et politiques publiques

Les politiques vaccinales menées par les pouvoirs publics rencontrent de plus en plus de difficultés dans leurs mises en œuvre, comme en a témoigné la crise française de la vaccination à l’hépatite B. Alors que de nouveaux vaccins sont mis sur le marché, cette situation impose de disposer des évaluations intégrant à la fois le bénéfice épidémiologique, les éventuels effets secondaires et des considérations sociétales, notamment économiques (coût-efficacité).

Coopération avec les pays du Sud

Outre le sida et les hépatites, les initiatives françaises devraient être élargies aux autres grands « tueurs » (tuberculose, paludisme, infections évitables par vaccination). Les thématiques délaissées par l’industrie pharmaceutique pour cause de non-rentabilité forment une priorité. Cela concerne le développement de nouveaux médicaments, mais aussi la production et la distribution de médicaments efficaces dont la fabrication est abandonnée. Une attention toute particulière sur l’émergence et la diffusion des résistances aux agents infectieux apparaît également comme une urgence.

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En ce début de XXIe siècle, malgré les progrès apportés depuis 100 ans par la vaccination et la mise au point des antibiotiques, les infections n’ont pas quitté notre actualité médicale.

Les maladies infectieuses et parasitaires sont la deuxième cause de mortalité dans le monde (environ 26 % de la mortalité globale, soit 17 millions de décès par an), mais elles frappent inégalement les pays selon leur localisation géographique et leur niveau de développement. Dans les pays du Nord, après une nette amélioration durant les années 1970 liées à l’hygiène, à la prévention et aux antibiotiques, de nouveaux problèmes sont apparus au cours des vingt dernières années : diffusion mondiale de l’infection à VIH et d’autres infections virales chroniques comme l’hépatite C, infections à prion (nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob), infections dites "émergentes" dont le SRAS et le risque de pandémie grippale, résistance aux antibiotiques et maladies nosocomiales (infections acquises lors des soins). Dans les pays en développement, l’épidémie de sida, les infections émergentes et les infections rares restent un problème majeur de santé publique.

Le monde animal est pour l'homme une source importante de maladies infectieuses : sur plus de 1 400 agents pathogènes connus, environ 60 % sont d’origine animale. Les animaux sont à l'origine de près des trois quarts des agents responsables de pathologies considérées comme émergentes ou ré-émergentes chez l'homme. On les appelle zoonoses en raison de cette origine animale. Cependant, un très petit nombre de ces agents ont montré leur capacité à causer des épidémies majeures. Durant les dix dernières années, l’introduction du virus West Nile (fièvre du Nil occidental) en 1999 aux États-Unis, l’épidémie de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) en 2002, la diffusion de l’épizootie H5N1 (grippe aviaire) depuis 2003, l’épidémie de chikungunya à la Réunion en 2006, pour ne citer que les exemples les plus connus, ont montré le besoin de développer nos connaissances, en matière de diagnostic et de surveillance, de compréhension des mécanismes à l’origine de ces émergences, de franchissement de la barrière inter-espèces, d’innovations thérapeutiques et vaccinales.

Les infections non liées aux animaux n’en sont pas moins meurtrières : shigellose, choléra, rougeole, pathologies respiratoires virales, paludisme et bien sûr sida font des ravages, souvent dans les zones les plus défavorisées de la planète. Le risque infectieux doit être analysé en fonction de l’évolution de notre mode de vie, lié à la mondialisation et l’industrialisation : déforestation, urbanisation, modifications des pratiques agricoles, variations climatiques, mobilité accrue des hommes et des marchandises…

Les progrès de la science et de la médecine ont révélé toute la diversité du monde microbien et l’ampleur du risque infectieux. Le nombre de bactéries connues (dans l’environnement et dans nos organismes) a été multiplié par cinq dans les trois dernières décennies et l’on estime qu’il sera encore multiplié par dix dans les années qui viennent. Les proportions seront sans doute plus grandes encore pour les virus.

On a aussi découvert que les agents infectieux, en particulier viraux, sont probablement impliqués dans la genèse de plusieurs pathologies chroniques qui ne sont habituellement pas considérées comme des maladies infectieuses. Certains cancers sont par exemple liés, au moins dans leurs mécanismes initiaux, à un agent infectieux viral ou bactérien. L’exemple du papillomavirus humain (HPV) est très significatif : frappant les trois quarts des personnes sexuellement actives, il prédispose les femmes au cancer du col de l’utérus.

Enfin, les infections liées aux soins, maladies nosocomiales, touchent près de 5 % des patients hospitalisés. Elles se traduisent par des infections urinaires, des infections de la peau et des tissus mous, des infections du site opératoire et des pneumopathies. Un tiers d’entre elles pourrait être évité.

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Le cerveau humain comporte cent milliards de neurones, chacun étant connecté à des milliers d’autres. Ces neurones sont associés à des cellules gliales dix fois plus nombreuses. L’extraordinaire capacité de traitement de l’information par le cerveau découle probablement de son organisation (moléculaire et cellulaire). Le défi majeur des neurosciences est d’analyser et d’intégrer la complexité inhérente à toutes les échelles de l’organisation du système nerveux pour comprendre les bases neurales des fonctions cognitives supérieures et des comportements.

Le code neural, les comportements et la pensée

De même que l’on a déchiffré le "code génétique" (structure en double hélice de l’ADN, 1953 et séquençage du génome humain, 2001), les chercheurs visent aujourd’hui à modéliser le "code neural", c’est-à-dire la manière dont l’interaction des cellules nerveuses entre elles et avec l’environnement produit les fonctions supérieures telles que la perception et la cognition. Ce code neural résulte ainsi de l’interaction fonctionnelle de neurones organisés en de multiples réseaux dynamiques. L’élucidation du code neural est capitale pour développer de nouvelles interfaces homme/machine et restaurer les déficits cognitifs chez les patients.

Les principaux enjeux scientifiques sont :

- décrypter l’organisation du système nerveux au niveau cellulaire (biologie moléculaire et cellulaire, biophysique), modéliser les réseaux neuronaux incluant les cellules gliales, comprendre le rôle des neuro-transmetteurs et de la communication électrochimique en général ;

- définir les règles d’intégration qui sous-tendent les grandes fonctions sensorielles, motrices, cognitives et comportementales, en développant les approches systémiques incluant par exemple la génétique du comportement, l’éthologie, l’évo-dévo (analyse évolutive et développementale intégrée) ;

- identifier les règles d’interactions de l’esprit humain avec le monde qui l’entoure. Comment le cerveau construit-il les inférences, perçoit-il le temps et l’espace, élabore-t-il les représentations mentales, les idées verbales ou non verbales, construit-il via les motivations et les émotions son expérience et prend-il les décisions ? Ces problématiques nécessitent des analyses comparatives entre le cerveau humain et celui de l’animal. Le défi est ici d’intégrer les neurosciences cognitives et les approches psychologiques, linguistiques, philosophiques, économiques.

Développement, plasticité, vieillissement du système nerveux

L’interaction entre gènes et environnement intervient à toutes les étapes de la mise en place d’un système nerveux fonctionnel, et elle contribue à sa plasticité au cours du temps. La plasticité est une propriété primordiale du système nerveux : elle est mise en jeu de façon prédominante au cours du développement, mais aussi lors de l’apprentissage, si important pour les êtres humains. La plasticité permet de s’adapter à l’environnement tout au long de la vie et lors de situations pathologiques. En ce sens, cette approche est étroitement liée à l’élucidation du "code neural" définie ci-dessus.

Citons quelques enjeux fondamentaux :

- Établir le rôle respectif des facteurs génétiques et épigénétiques (expression-transcription des gènes, remodelage de la chromatine) dans le développement du système nerveux : mise en place des assemblées neurales, régionalisation du système nerveux, migration des cellules neurales, différenciation neuronale et gliale, établissement des connexions, synaptogenèse. L’influence de l’environnement sur ce développement doit être prise en compte, ainsi que la façon dont l’interaction entre polymorphismes génétiques et conditions de vie influence les comportements.

- Analyser les caractéristiques des cellules souches neurales, au cours de l’embryogenèse et chez l’adulte. Il s’agit de comprendre leur recrutement, leur différenciation, leur intégration dans les réseaux neuronaux, et de déterminer si ces processus influencent la plasticité comportementale chez l’adulte, affectent les troubles du comportement (dépression, stress) et entraînent une régénération post-lésionnelle. Les modalités et les potentialités thérapeutiques des cellules souches feront l’objet d’une attention particulière, compte tenu des espoirs placés dans les biothérapies.

- Comprendre la dynamique et la plasticité du neurone, de la synaptogenèse et des assemblées neuronales (y compris la neurotransmission et le fonctionnement de la synapse) au cours du développement (périodes critiques), à l’âge adulte, au cours du vieillissement et des pathologies neuropsychiatriques. Cet aspect inclut l’analyse des réseaux de signalisations intra- et extracellulaires qui contrôlent l’architecture et la dynamique des neurones et des synapses.

Bien que différents dans leurs objectifs et leurs approches, les neurosciences fondamentales et cliniques se posent les mêmes questions et se complètent. Dans ce contexte, il apparaît important de combler l’espace pouvant exister entre découverte fondamentale et application thérapeutique, en développant la recherche translationnelle. Il s’agit d’accélérer le passage des découvertes scientifiques vers des applications pratiques et vice-versa.

La physiopathologie des atteintes héréditaires du système nerveux, des handicaps sensoriels, des maladies neurologiques et psychiatriques et des troubles du comportement a en effet connu un développement sans précédent. L’élucidation des bases moléculaires de nombreuses affections du système nerveux permet de comprendre les mécanismes des maladies, de créer une nosologie plus précise fondée sur les processus pathogènes et de développer des modèles animaux de plus en plus proches de la pathologie humaine.
Ces avancées doivent maintenant se traduire par une amélioration de la prise en charge des patients : diagnostic, prévention, traitement et réhabilitation. Le spectre des modalités de délivrance des agents thérapeutiques va croissant (nanotechnologies, par exemple) et la nature même de ces agents se diversifie. À côté de la pharmacologie classique, les cellules souches sont l’objet d’un intérêt considérable. Des agents thérapeutiques biologiques (facteurs de croissance, facteurs de survie.) sont activement recherchés et, produit de la recherche fondamentale, les petits ARN interférents viennent prendre place dans l’arsenal de la thérapie génique.

Cet essaimage de la recherche fondamentale vers la recherche clinique s’exerce également en retour : les cliniciens produisent des observations qui conduisent les biologistes vers de nouvelles interrogations. Ce type de recherche suppose de rassembler un ensemble de compétences pluridisciplinaires (physique, chimie, biologie, clinique) et pluri-institutionnelles (académiques, cliniques, industrielles).

Traduire les découvertes fondamentales en traitements applicables à l’homme exige notamment de :

- renforcer la recherche physiopathologique, afin de mieux comprendre les dysfonctionnements à l’origine des symptômes observés dans les maladies neurologiques et psychiatriques et leurs mécanismes intimes ;

- faciliter le développement de modèles cellulaires et animaux prédictifs et pertinents ;

- développer des approches thérapeutiques innovantes et des stratégies efficaces de ciblage des médicaments vers et dans le système nerveux, afin de diminuer les effets secondaires des stratégies thérapeutiques développées, trop souvent à l’origine des échecs cliniques ;

- identifier et valider de nouveaux marqueurs pertinents et si possible quantitatifs des maladies neurologiques et/ou psychiatriques ;

- organiser la recherche clinique sur les maladies neurologiques et psychiatriques en réseaux thématiques et centres experts, pour permettre une évaluation phénotypique de qualité de larges groupes homogènes de patients ainsi que le suivi au long cours de cohortes de patients.

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Les maladies neurologiques (Alzheimer, Parkinson, démences et autres maladies neurodégénératives, épilepsie, sclérose en plaques, accidents vasculaires cérébraux), les maladies psychiatriques (anxiété, dépression, addiction, schizophrénie, autisme, troubles obsessionnels compulsifs) et les déficits des organes des sens (déficiences visuelles ou auditives) frappent de nombreux patients et leurs familles. L’importance et la fréquence de ces troubles ont été progressivement reconnues à mesure que nos connaissances sur leurs symptômes et leur étiologie se précisaient.

Parmi les affections neurologiques, les maladies neurodégénératives occupent une place prépondérante en raison de leur gravité et de leur fréquence croissante liée au vieillissement de la population.
En France, plus de 860 000 personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer et 100 000 de la maladie de Parkinson.
D’autres pathologies ont une incidence ou prévalence importante : accidents vasculaires cérébraux (150 000 nouveaux cas par an), épilepsie (500 000 patients) ou sclérose en plaques (60 000 cas).

Les plus jeunes sont touchés par les troubles liés au développement comme la dyslexie, les troubles de l’attention, la dyspraxie ou la dyscalculie (6 % des enfants souffrent de dyslexie ou de troubles apparentés). Et l’on compte par centaines les maladies rares, comme le syndrome de l’X fragile, le syndrome de Gilles de la Tourette ou l'ataxie de Friedreich.

Les troubles psychiatriques sont encore plus fréquents et touchent un adulte sur 4, soit 27 % de la population : 10 millions de dépressifs, 600 000 maniaco-dépressifs, 600 000 schizophrènes, 4 millions avec des troubles anxieux, 60 000 autistes, 1,5 millions de personnes avec une addiction pour ne citer que les troubles les plus fréquents.

Enfin, 4 millions de personnes souffrent de déficit de l’audition et 2 millions de troubles visuels d’origine rétinienne, particulièrement la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Certaines de ces affections bénéficient d’un engagement spécifique comme en témoigne le Plan Alzheimer et maladies apparentées, annoncé par le président français en 2007 et mis en œuvre depuis 2008.

Les enjeux économiques sont à la mesure de la fréquence de ces maladies, du handicap associé et des dépenses hospitalières engendrées. Ainsi, le coût des maladies du cerveau est de 387 milliards d’euros en Europe, dont plus de 60 % pour les maladies mentales, qui constituent le deuxième motif d’arrêt de travail et la première cause d’invalidité en France. Le coût des déficits auditifs dépasse 100 milliards d’euros en raison de l’éducation spécialisée et des appareillages nécessaires. À elles seules, les pathologies du système nerveux représentent un tiers du coût humain des maladies en Europe.

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Génomique
Le développement des techniques des "microarrays" (biopuces) permet actuellement d’analyser des altérations géniques et les expressions géniques à l’échelle du génome. La puissance de ces méthodologies a permis d’identifier un nombre considérable de nouveaux événements moléculaires associés aux processus de tumorigenèse spécifiques ou non de chaque cancer. De plus, ces analyses permettent le "génophénotypage" des tumeurs plus précis que les anciennes classifications anatomopathologiques. Ainsi, l’étude des altérations génétiques de cellules issues d’une tumeur devrait permettre : d’identifier les réseaux de gènes critiques pour la cancérogenèse, de modéliser de nouveaux outils diagnostiques et pronostiques et de définir les meilleures stratégies thérapeutiques en déterminant les marqueurs prédictifs de la réponse à un traitement. La France s’est aussi engagée dans un programme international visant à séquencer l’ensemble des génomes tumoraux.

Protéomique
Pour appréhender de façon pertinente les altérations somatiques dans un cancer, il est indispensable de se pencher sur l’analyse des protéines, qui sont les réels effecteurs biologiques. La "protéomique" devient la composante principale des approches dites post-génomiques. Mais les performances (résolution, sensibilité, reproductibilité, fiabilité, débit...) de ces approches sont encore limitées voire insuffisantes pour identifier et quantifier de façon reproductible et fiable des marqueurs protéiques quantitativement mineurs à partir de fluides biologiques aussi complexes que le sang. L’implémentation de ces outils en clinique, "au lit du malade", est donc prématurée et demande une évaluation rigoureuse.

Micro-environnement tumoral
En plus des caractéristiques physiologiques des cellules tumorales, les composants de l’environnement tumoral (cellules du stroma, cellules du système immunitaire et cellules endothéliales des néovaisseaux) sont maintenant reconnus importants pour la compréhension de la cancérogenèse et deviennent de nouvelles cibles thérapeutiques. Si les recherches en immunologie du cancer sont largement développées en France, un nouveau champ de recherche prenant en compte l’ensemble de ces facteurs est en rapide développement. L’objectif majeur est désormais de comprendre les relations entre l’hôte et la tumeur, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules du système immunitaire par exemple.

Thérapie ciblée
Test sanguin sur patient au cytomètre trieur-analyseur . Unité Inserm 891 "Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, Institut Paoli-Calmettes, Marseille.
Alors que la chimiothérapie cytotoxique ne visait que la prolifération cellulaire dans son ensemble, la chimiothérapie ciblée vise les mécanismes mêmes de l’oncogenèse. La prescription des molécules ciblées se fait en fonction de la présence ou non de la cible, de son état d’activation et de son rôle primordial ou accessoire dans la genèse de la tumeur considérée. De plus, on sait maintenant que : 1) la présence de certaines mutations sur une cible peut être prédictive de sensibilité, et telle autre de résistance ; 2) la dose de médicament peut vaincre certaines résistances et pas d’autres ; 3) il faut prendre en compte l’évolution des altérations moléculaires dans le traitement des rechutes. Ainsi, l’existence de ces nouvelles thérapies entraîne une refonte des pratiques de l’oncologie médicale vers une individualisation des prescriptions (médecine personnalisée), fondée sur les paramètres biologiques de la tumeur et de l’individu.

Imagerie
Les recherches s’orientent vers l’optimisation des technologies d’imagerie moléculaire. Celles-ci associent les techniques classiques de l’imagerie médicale à l’utilisation de traceurs capables de révéler spécifiquement un signal cellulaire, permettant de visualiser le phénomène d’intérêt in vivo sans actions intrusives. Ainsi, l’imagerie par rayons X, par ultrasons et par IRM aide à quantifier le potentiel évolutif de nombreuses tumeurs, à évaluer de manière précoce la sensibilité aux traitements et à identifier des masses tumorales résiduelles. La TEP (tomographie par émission de positons), avec l’utilisation de nouveaux marqueurs radiopharmacologiques de la division cellulaire, de l’angiogenèse et de l’hypoxie, contribue également de manière importante à l’évaluation fonctionnelle des tumeurs humaines et de leurs traitements. Dans l’imagerie des tumeurs, le rôle des bio-technologies est donc croissant et la multidisciplinarité y est un gage de progrès rapides.

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Le cancer du sein est le premier cancer féminin (89 cas pour 100 000) et, malgré une amélioration du pronostic, la première cause de mortalité dans la population féminine. Environ 110 000 femmes sont traitées chaque année dans un établissement hospitalier.
Chez l’homme, c’est le cancer de la prostate qui domine (75 cas pour 100 000), avec un diagnostic précoce amélioré par le dosage PSA. Chaque année 89 000 patients sont hospitalisés. En troisième position vient le cancer du côlon et du rectum (39 cas pour 100 000 chez l’homme, 25 cas pour 100 000 chez la femme), qui représente la deuxième cause de mortalité chez les femmes et la troisième chez les hommes. Le cancer du poumon, qui touche 52 hommes et 9 femmes pour 100 000, reste le premier « tueur » en raison de son mauvais pronostic.
On observe une tendance à la baisse d’incidence chez les hommes et à la hausse chez les femmes, en raison de l’évolution de la prévalence du tabagisme depuis trois décennies.
Tous les tissus ou presque peuvent faire l’objet d’un cancer, avec, par ordre décroissant d’incidence dans la population française, la bouche et le pharynx, la lymphe (lymphomes malins non hodgkiniens), la vessie, le rein, la peau (mélanome), le pancréas, l’estomac, la thyroïde, le foie, l’utérus l’œsophage, les plasmocytes (myélome multiple), l’ovaire, le système nerveux, le larynx, les cellules hématopoïétiques (leucémies), le col de l’utérus, le testicule et la plèvre.

Les cancers ayant des causes connues représentent aujourd’hui 50 % des cas. Cela a permis d’organiser des politiques de prévention contre les principaux facteurs de risque connus liés à notre environnement ou notre comportement : tabac (25 % des décès par cancer à lui seul), alcool, sédentarité, surpoids, déséquilibre nutritionnel, exposition trop précoce ou trop longue au soleil, exposition professionnelle à des substances cancérogènes. Mais dans la moitié des cas, il est impossible d’attribuer une cause ou plusieurs causes précises à l’apparition du cancer. L’hypothèse est que ces cancers à étiologie complexe sont dus à une addition ou une potentialisation de risques faibles d’origine génétique et environnementale. Les travaux de génétique montrent de manière de plus en plus convaincante que nous sommes inégaux face au cancer, certains polymorphismes génétiques liés au métabolisme, à la signalisation et à la réparation cellulaires étant associés à une susceptibilité accrue chez leurs porteurs.

Le dépistage précoce étant gage d’un bon pronostic dans beaucoup de cancers, des efforts considérables sont menés en ce domaine. La mammographie pour les femmes de plus de 50 ans et le dépistage du cancer colorectal (analyse du sang des selles et coloscopie) après 50 ans pour les deux sexes sont généralisés sur tout le territoire. La recherche de facteurs de prédisposition, définissant des stratégies préventives pour les populations à risque, et de biomarqueurs diagnostiques pour l’ensemble des cancers, permettant de repérer au plus tôt le développement de la tumeur, représente un défi important des années à venir.

Le cancer forme donc un enjeu de santé publique fort, enjeu humain, social, mais aussi sociétal et économique. Le coût économique important de cette maladie pour le pays est évident, et les associations de malades en ont souligné l’impact humain et social, pour eux-mêmes comme pour leurs proches.